Cell Death Differ︱尹海芳团队揭示杜兴肌肉萎缩症新作用机制:转录因子Wt1激活心外膜细胞分化促进心肌纤维化
撰文︱郭正隆,尹海芳
责编︱王思珍
杜兴肌肉萎缩症(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一种由于DMD基因突变引起的伴X染色体隐性遗传病,多发于男性,主要表现为全身性肌肉进行性萎缩,严重危害青少年身体健康[1]。随着患者护理和呼吸支持技术的发展,心肌纤维化引起的心肌肥大失调已经成为DMD患者死亡的主要原因[2]。尽管寡核苷酸等多种药物可以抑制DMD患者骨骼肌的纤维化和坏死,但对心肌纤维化的改善并不明显[3]。深入解析心肌纤维化的发生、发展过程和分子调控机制,有助于筛选药物靶点,研发有效的改善DMD心脏功能的治疗手段。
心外膜细胞通过上皮-间充质转化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT),形成心外膜来源细胞(EPDCs),EPDCs具有向多种心系细胞分化的潜能,参与心脏发育与重塑[4-6]。转录因子Wilms’ tumor 1(Wt1)被证实调控心外膜细胞EMT和分化,在心梗模型心肌纤维化发展过程中发挥重要功能[7-8]。然而,Wt1是否在DMD进行性心肌纤维化中发挥作用,以及具体的调控分子机制,目前仍不清楚。
2022年3月19日,天津医科大学尹海芳课题组于Cell Death & Differentiation杂志发表了题为“Upregulation of Wilms’ Tumor 1 in epicardial cells increases cardiac fibrosis in dystrophic mice”的研究论文,利用端粒酶敲除DMD模型小鼠mdx/mTR-/-,首次阐释了炎症因子介导NF-κB 信号通路激活Wt1的表达,诱导心外膜细胞向成纤维细胞分化,促进DMD心肌纤维化的分子机制,并且提出二甲双胍可以作为一种有效的抑制DMD心肌纤维化的候选治疗药物。
一、 DMD小鼠心肌纤维化过程中伴随Wt1的表达升高和心外膜细胞EMT的激活
图1 DMD小鼠心脏wt1表达上调
(图源:Guo, et al., Cell Death Differ, 2022)
二、 过表达Wt1蛋白促进mdx/mTR-/-小鼠心肌纤维化
图2 过表达Wt1促进DMD小鼠心肌纤维化
(图源:Guo, et al., Cell Death Differ, 2022)
三、 炎症信号通路调控DMD小鼠心外膜细胞Wt1的表达
图3 NF-κB 通路调控DMD小鼠心外膜细胞Wt1表达
(图源:Guo, et al., Cell Death Differ, 2022)
四、 抑炎药物二甲双胍可以有效的改善DMD小鼠心肌纤维化
图4 二甲双胍改善DMD小鼠心肌纤维化
(图源:Guo, et al., Cell Death Differ, 2022)
图5 工作总结图:Wt1调控DMD心肌纤维化作用机制
(图源:Guo, et al., Cell Death Differ, 2022)
当然,由于药物的多效性,作者不能排除二甲双胍通过其他方式抑制DMD小鼠心肌纤维化;且二甲双胍在DMD患者中的临床研究只局限于骨骼肌,并未深入探讨其对心肌纤维化和心脏功能的改善作用。基于本研究中二甲双胍对DMD小鼠炎症和心肌纤维化作用新机制,作者相信可将二甲双胍和反义寡核苷酸等药物联合使用,可能为DMD患者全身性肌肉萎缩的功能改善提供新的治疗策略。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41418-022-00979-0
天津医科大学尹海芳教授为论文通讯作者,郭正隆博士和耿梦缘博士为共同第一作者,该工作得到天津医科大学王峰教授和天津中医药大学樊官伟教授的支持,以及国家自然科学基金和天津医科大学卓越人才计划及“十三五综投”相关经费资助。尹海芳教授带领“天津-牛津基因治疗联合实验室”团队,长期致力于杜兴肌肉萎缩症和肝癌等疾病的基因治疗和药物靶向运输系统的研发,相关成果以通讯作者发表在在Science Translational Medicine、Nature Communications、Hepatology、Journal of Hepatology、EMBO Molecular Medicine、 Molecular Therapy等学术期刊。
第一作者郭正隆(后排左三);共同第一作者耿梦缘(前排右四);通讯作者尹海芳(中间)
(照片提供自尹海芳实验室)
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参考文献(上下滑动查看)
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制版︱王思珍
本文完